小分子重磅Apalutamide合成路线汇总

2018年2月14日，美国FDA批准强生的Apalutamide用于治疗接受激素(去势抵抗)治疗仍继续生长而尚未扩散(非转移性)前列腺癌患者。这是FDA批准的第一个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌药物。Apalutamide是新一代竞争性雄激素受体(AR)抑制剂，可阻止雄激素与AR结合，阻止AR易位至细胞核，阻止AR介导的DNA转录。

前列腺癌是是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一，是美国男性癌症死亡的第二大常见原因，而且大约每六个美国男人中就有一个在他的一生中被诊断患有该疾病。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是指经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。

强生公司称，2017年美国有超过16.1万名男性被确诊为前列腺癌。接受雄激素剥夺治疗(ADT)的非转移性前列腺癌患者最终会对ADT产生耐药性，从而发展为CRPC。有数据显示，10%~20%的前列腺癌确诊患者会在5年内进展为CRPC。使用新一代雄激素受体抑制剂Apalutamide治疗时，非转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的转移进展时间延迟了2年。

评估公司预测2022年Apalutamide的市场销售额会达到16亿美元，这也预示着这款药物的巨大市场潜力。

Apalutamide的结构式如下:

合成路线思路推导如下：

其分子由1,2,3三部分构成，其中1,3是二个常见的芳香基团，也是容易合成的部分，我们主要解决的问题是如何构建2。下面笔者汇总了目前合成该分子的文献报道路线(Scheme 1~5)，以供大家参考和借鉴。

该路线从化合物3到化合物4的硝化反应的产率太低，导致整体产率下降，是这条路线的短板。如果以4为起始原料，那么总产率将得到极大的提高。但中间体9的合成中，使用剧毒的氰化钠，产率较优，但环保安全考虑，需要进一步优化。

文献中虽有几步反应未给出具体的产率，但按照常规思维来看，笔者窃以为这几步产率不是问题。整体看来这条路线相比于路线1多了3步，但无限制性步骤，产率应该相差不大。但化合物9合成中氰化钠问题也同样存在。

相比于路线1，从原料中就引入了硝基，成功地解决了硝化产率低的问题，同时也避免了做N-O化物带来的安全性问题，但是中间体9的合成的问题仍未解决。

就中间体6而言，相比于路线1，合成产率从4.7%提高到15.9%。但是从化合物20到化合物21的合成中，用到Pd催化剂，提高了成本。

 就中间体5而言，路线5的总体产率为21.4%，与路线4的16.7%相比略有提高，可是比路线3的53.6%又低了很多。 但是该路线是唯一成功避免了使用氰化钠的问题。笔者认为就目前已知的合成路线来看，用路线3的方法合成中间体5，用路线5的方法合成目标化合物是最有优势的。当然了，更好的路线永远在路上。

参考：

1.CN101454002A

2.CN102884057

3.CN104211683

4.EP2656841A1

5.US2015191449A1

6.WO2011103202A2

7.WO2014190895A1

8.药渡数据